painting of SARS-CoV-2 and face

Christine Berthel

Représentation artistique du SARS-CoV-2

Loin de s’évanouir dans la nature, le « covid long » s’installe dans la durée, proliférant dans l’onde de choc de la pandémie en dépit des vaccins. Voici un point sur les dernières avancées dans un domaine où médecins et chercheurs travaillent sans relâche, et apportent quotidiennement de nouvelles connaissances. Il fait suite à notre premier article, « Que savons-nous du covid long? », paru fin 2021 sur science.lu.

« Affection post-COVID-19 », « long COVID-19 » ou encore « post-acute COVID-19 syndrome (PACS) », les noms ne manquent pas pour décrire cet ensemble de symptômes débilitants et persistants, ressentis par certains après une infection au SARS-CoV-2. S’il ne mène que rarement à une hospitalisation, le phénomène est insidieux, concerne toutes les catégories d’âge et peut survenir aussi chez une personne vaccinée.

Face à l’ampleur et à l’urgence du problème, la communauté scientifique s’y intéresse désormais de près. Plusieurs grandes études prospectives1 (études comparant l’évolution de personnes atteintes ou non, dans le présent et le futur) et méta-analyses2 (analyses systématiques de séries d’études indépendantes déjà publiées) sont en cours pour élucider les causes, établir un système de classification international et débroussailler les pistes thérapeutiques. Les enjeux socio-économiques et sanitaires sont devenus tels que la Grande-Bretagne, misant longtemps sur l’immunité collective au prix d’un nombre élevé d’infections, a fini par créer une soixantaine de centres spécialisés dédiés uniquement à la prise en charge du covid long3.

Au Luxembourg, un projet de règlement grand-ducal a récemment été approuvé par le Conseil d’État qui vise à intégrer une cure aux patients souffrant du covid long. Cela veut dire que le covid long figurera alors parmi les actes et services des médecins pris en charge officiellement par l’assurance maladie.

Qu’est-ce que le covid long, exactement?

Selon la définition de l’OMS, « l’affection post-COVID-19 survient chez des personnes présentant des antécédents d’infection probable ou confirmée par le SARS-CoV-2, généralement 3 mois après l’apparition de la COVID-19 avec des symptômes qui persistent au moins 2 mois et qui ne peuvent être expliqués par un autre diagnostic »4.

Ces symptômes sont isolés ou multiples ; chaque système d’organes peut être touché. Le panel est excessivement large, ce qui en fait un caméléon difficile à diagnostiquer.

Parmi les plus fréquents se trouvent la fatigue, les difficultés à respirer, la toux persistante et les troubles cognitifs («brouillard cérébral»), particulièrement mal vécus. Sont également décrits des désordres métaboliques tels que le diabète, des problèmes cardiovasculaires (troubles du rythme, hypertension) et digestifs, une perte de goût et d’odorat, des perturbations du sommeil et de l’humeur, des douleurs musculaires ou articulaires, des fourmillements…5,6,7 Au total, on en dénombre plus d’une centaine.

Ces nombreuses manifestations ne relèvent nullement du domaine psychosomatique. Les études démontrant leur physiopathologie bien réelle s’accumulent. Un exemple édifiant est celle menée par le Dr. Puntmann, de l’hôpital universitaire de Francfort8 : ses efforts ont permis de dévoiler à l’IRM les lésions qui jalonnent le cœur de ses 346 patients, tous atteints du PACS à la suite d’une infection initiale pourtant bénigne. Ils se plaignaient entre autres de palpitations et douleurs thoraciques persistantes.

L’OMS précise à ce sujet : « Il ne semble pas y avoir de lien entre la gravité initiale de l’infection à COVID-19 et la probabilité de développer une affection post-COVID-19 ».  Ce lien s’avère en pratique difficile à évaluer ; il faut distinguer les conséquences sur le long terme des thérapies employées (intubation, ventilation, médicaments administrés), donc ce qu’on appelle la iatrogénèse, des symptômes propres au covid long.

Si cela mérite d’autres investigations, on peut toutefois retenir qu’une forme légère de la COVID-19 n’est pas une garantie que nous sommes protégés de sa forme longue. Il en va de même pour nos vaccins, qui préviennent certes les formes graves et les décès mais n’empêchent ni l’infection, ni un covid long, comme le montre une large étude américaine publiée dans Nature Magazine9.

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Détails de l’étude

Cette étude a été menée par l’université Saint Louis à Washington et le Département des Anciens Combattants des États-Unis. En dépit d’un très large collectif de patients (13 millions de vétérans), elle présente quelques limitations importantes et ne relativise nullement l’importance du vaccin. Composé en grande majorité d’hommes âgés, il ne s’agit pas d’un échantillon représentatif de la population générale, d’autant plus que le covid long concerne volontiers les personnes jeunes et en bonne santé.

L’étude démontre en outre une réduction de 34 % du risque de décès chez les personnes vaccinées, ainsi qu’une réduction de 15 % du risque de développer un PACS, comparé à la population infectée non vaccinée. L’auteur principal, Dr. Ziyad Al-Aly, souligne donc bien l’importance du vaccin comme arme essentielle contre la pandémie.

Cela dit, la même étude trouve néanmoins une réduction de 15 % du risque de développer un PACS pour les personnes vaccinées10, comparé à la population infectée non vaccinée. Une étude israélienne11 a obtenu des résultats encore plus encourageants : selon le symptôme étudié, la réduction du risque pour les vaccinés pourrait se situer entre 50 et 66%.

Combien de personnes sont concernées par le covid long ?

Concernant la prévalence, la fourchette de 10 à 30% indiquée dans notre premier article12 s’est précisée. Nous parlerons ici de la proportion de cas de covid long parmi les personnes ayant eu la COVID-19, sans distinguer une hospitalisation ou non.

Une nouvelle étude publiée dans The Lancet13, première en son genre, a calculé la prévalence corrigée : il en ressort qu’un convalescent sur huit (12,7%) contracte effectivement un covid long14. L’analyse s’est portée sur la prévalence et la gravité des symptômes attribuables uniquement au covid long, en écartant les symptômes présents avant une infection avérée au SARS-CoV-2 – et donc non attribuables à cette dernière – et en tenant compte de la dynamique des symptômes étudiés dans une large population de contrôle non infectée. La prévalence ainsi obtenue est en conséquence libérée de plusieurs biais. Les données proviennent de Lifelines15, une grande étude de cohorte néerlandaise comprenant 76 422 participants adultes.

Rapporté à l‘incidence actuelle (nombre de nouveaux cas d’une maladie sur une période donnée) de la COVID-19 dans le monde, ce sont plusieurs millions de nouveaux cas de covid long qui se profilent chaque année ; un chiffre à corriger vers le haut si l’on considère les infections non déclarées. En l’absence d’un traitement probant, c’est donc un défi sanitaire, économique et social d’une toute nouvelle envergure qui se profile16.

Le risque de contracter un covid long diffère-t-il selon souches (Delta, Omicron, Deltacron) ?

Cette question n’a pas été élucidée à l’heure actuelle.

Une étude observationnelle publiée en juin dans The Lancet17 compare la probabilité de contracter un covid long suite à une infection initiale soit par Omicron, soit par Delta. Le risque relatif semble moindre pour Omicron. Comme le précisent toutefois les auteurs, cette étude est limitée par l’aspect des courbes d’infection au moment du prélèvement des données : en effet, la courbe « Omicron » était en plein essor, et n’avait pas encore atteint son pic ; un nombre bien plus élevé de cas de covid long était donc à prévoir ultérieurement.

Notons également que les répercussions d’une maladie sur un système de santé se mesurent à l’aune du nombre de cas absolu. Un variant extrêmement contaminant comme Omicron présente le risque  d’entraîner une vague de PACS dans son sillage. Si l’on regarde les chiffres fournis par l’ONS (Office for National Statistics) au Royaume-Uni, bien plus de personnes ont souffert d’un covid long pendant la période de prédominance du variant Omicron que n’ont été recensés pour Delta, tout simplement car le nombre d’infections initiales a été bien plus élevé pour Omicron.

Dernièrement, la question est complexifiée par les taux de vaccination divergents au moment du recueil des données (taux plus faible pendant la vague « Delta »). Afin de pouvoir comparer adéquatement les risques liés aux différentes souches, le statut vaccinal (néant, simple, double, boosté) doit être inclus dans l’analyse, ce qui a bien été fait dans cette étude.

Que sait-on actuellement sur les causes du covid long ?

Plusieurs hypothèses sur la physiopathologie du covid long sont explorées à l’heure actuelle. Elles ont en commun l’exceptionnel acharnement des scientifiques qui s’y attellent, l’énormité de la tâche et l’urgence des enjeux. Chaque piste nécessitera des années de recherche supplémentaire, exigeant courage, vision et persévérance aussi bien de la communauté médicale que politique afin d’en tirer les thérapies espérées.

Voici un tour d’horizon.

Une équipe de la Stellenbosch University18, en Afrique du Sud, a constaté la présence excessive de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins très fins (micro-capillaires) des patients souffrant du PACS – c’est ce qu’on appelle une microangiopathie. Ces petits caillots, détraquant potentiellement chaque organe du corps, expliqueraient l’ubiquité polymorphe des symptômes.

D’autres chercheurs se penchent à l’instant même sur la question : parmi eux le Dr. Buonsenso, de l’hôpital universitaire Gemelli, à Rome. En utilisant la technique hybride du SPECT/CT19 (Infobox ci-dessous), son équipe a su rendre visible les conséquences de cette microangiopathie sur les poumons d’une patiente atteinte de PACS dans les suites d’une forme bénigne de la COVID-19. Selon les auteurs, la même dysfonction pourrait se retrouver dans tous les autres organes du corps, à l’instar de ce qui a été découvert pour les formes graves de la COVID-19.

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La technique SPECT/CT

Le SPECT/CT est une technique d’imagerie hybride fusionnant deux examens radiologiques : le SPECT, ou « Single Photon Emission Tomography », une technique qui consiste à injecter un traceur radioactif dont les rayons gamma sont captés puis retranscrits sous forme d’image 3D ; et le CT, ou« Computed Tomography ».

Dans le cas précis des poumons, la tomoscintigraphie (SPECT) de ventilation et de perfusion est un examen de première intention pour la recherche d’embolie pulmonaire, donc de caillots sanguins ; dans l’étude sus-mentionnée, l’examen a été complété par un scanner thoracique (CT) de faible dose afin d’obtenir une image de fusion encore plus précise. Ceci a permis de visualiser au mieux le défaut de perfusion dans les poumons de la jeune patiente.

Les études en cours vont nous permettre de mieux comprendre les causes précises de ces caillots, et leur lien avec l’infection initiale. S’agit-il d’un processus inflammatoire de la paroi des vaisseaux ? D’une atteinte du foie, puisque celui-ci joue un rôle clé dans la coagulation sanguine ? De lésions présentes dans les vaisseaux suite au passage du virus ?

Quelles que soient les réponses, il est imaginable que l’usage d’anticoagulants devienne partie intégrante du traitement, comme c’est déjà le cas (sous certaines conditions) pour l’infection aiguë au SARS-CoV-2.

L’étude des causes (étiologie) nous apporte-t-elle de nouvelles thérapies ?

La réponse est, bien évidemment, aussi complexe que la pathologie. Il ne faut pas oublier que le phénomène même du covid long – à savoir, l’apparition de symptômes persistants dans le sillon d’une infection – est loin d’être une nouveauté20. De nombreux pathogènes engendrent des séquelles fort similaires, regroupées sous le terme de « syndrome post-infectieux », ou encore « Post Acute Infection Syndrome (PAIS) ». Mal compris, le PAIS est un casse-tête thérapeutique de longue date et remarquable par la grande diversité des agents qui le causent, ainsi que l’absence de lien avec la sévérité initiale de l’infection. Il a été documenté entre autres pour Ebola, la poliomyélite, la mononucléose, la dengue, la grippe pandémique de 2009 causé par virus H1N1, la fièvre Q, la maladie de Lyme, SARS-CoV-1, MERS-CoV et désormais SARS-CoV-221.

Plusieurs hypothèses ont été avancées pour l’expliquer.

Le virus pourrait ainsi persister dans le corps longtemps après la phase aiguë22,23, dans des zones anatomiques protégées par exemple. Sa présence stimulerait de façon chronique le système immunitaire, créant un cercle vicieux inflammatoire. Dès lors, comment assurer son éradication totale ?

Le système immunitaire (encore lui) pourrait également être responsable d’une réponse anormalement prolongée24, dirigée cette fois non contre le virus mais contre nos antigènes propres. Moins délétère que l’orage cytokinique (voir infobox ci-dessous) déferlant sur certaines victimes du SARS-CoV-2, un état prolongé d’alerte immunitaire apporte son propre lot non négligeable de complications. Le covid long rentrerait ainsi dans la catégorie des maladies auto-immunes, avec toute leur gamme de thérapies parfois lourdes en conséquences.

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L'orage cytokinique

L’orage cytokinique est une libération massive et rapide de molécules pro-inflammatoires (les cytokines) en réponse à un agent pathogène. Cet emballement du système immunitaire s’avère extrêmement dangereux. Le SARS-CoV-2 a fortement contribué à sa triste notoriété : lors de la première vague d’admissions en service de réanimation, en tout début de pandémie, la violence de la réponse immunitaire chez certains patients – particulièrement chez les adultes en bonne santé – a pris les soignants par surprise, causant de grandes difficultés thérapeutiques.

Les enfants et les personnes âgées sont moins concernée, les premiers car leur système immunitaire est immature, les derniers car il a perdu en efficacité.

Parmi les cytokines les plus connues, ont peut citer les interleukines, dont le blocage par le biais d’anticorps monoclonaux tels que le tocilizumab fait partie des pistes thérapeutiques activement explorées dans les formes sévères de la COVID-19.

Une piste bien différente nous amène cette fois-ci vers le point central de notre corps, nos intestins et la myriade de micro-organismes qui le colonisent : le microbiote intestinal25 (voir infobox ci-dessous). Une perturbation notable de ce microbiote – la dysbiose – a d’ores et déjà été décrite pour l’infection initiale26. Désormais c’est son rôle dans le covid long qui se cristallise. Une étude prospective publiée récemment dans Gut27 démontre un retour à la normale de la flore intestinale chez les convalescents qui ne développent pas de PACS ; à l’inverse, l’apparition d’un covid long semble aller de pair avec une forte perturbation microbienne. Un rétablissement de la flore pourrait-il donc aider à la guérison ?

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Le microbiote

Notre corps abrite une foule étonnante de bactéries, virus et champignons, autant que de cellules : le microbiote. Preuve de la vaste symbiose du vivant sur terre, ces micro-organismes sont la plupart du temps inoffensifs, utiles voire nécessaires. Nos entrailles en sont le siège principal. Le rôle du microbiote intestinal dans le maintien de l’équilibre intérieur – et de notre santé en général – suscite un vif intérêt dans la communauté scientifique, notamment en lien avec certaines maladies auto-immunes, neurologiques ou métaboliques. Son influence s’étend jusqu’au système cardiovasculaire, au cerveau ou encore à la réponse immunitaire post-vaccinale et infectieuse. L’étudier dans le cadre de la pandémie fait donc grand sens.

Finalement, certains symptômes se laissent expliquer par les lésions tissulaires durables survenues suite à une infection au SARS-CoV-2.

Il est important de noter que ces hypothèses ne sont pas mutuellement exclusives : elles coexistent et se complètent, démontrant bien la difficulté thérapeutique qui en découle.

Covid long et syndrome de fatigue chronique, est-ce la même maladie ?

L'encéphalomyélite myalgique, également nommée syndrome de fatigue chronique ou ME/CFS28, est un fléau mal compris et particulièrement débilitant, survenant la plupart du temps après une infection virale bénigne et dans une population jeune (30 à 40 ans). Sa prévalence se situe aux alentours de 0,4 %, avec une probable sous-estimation ; ce n’est donc pas une maladie rare29. Les symptômes peuvent persister des mois, des années, voire toute une vie. Les personnes atteintes souffrent d’une forme tenace de fatigue chronique, non soulagée par le sommeil ou le repos, exacerbée par tout effort physique ou intellectuel et agrémentée de nombreux autres symptômes (neurologiques, intestinaux, pseudo-grippaux).

Le covid long est-il une forme d’encéphalomyélite myalgique30 ? Voilà une hypothèse actuelle qui fait couler beaucoup d’encre.

Un groupe de chercheurs de l’hôpital universitaire Charité à Berlin est au cœur du problème. Travaillant au Centre de la Fatigue – spécialisé dans le diagnostic et la thérapie du syndrome de fatigue chronique – ils ont mené une étude de cohorte prospective31 dont les résultats démontrent clairement, par un large faisceau diagnostique, que la COVID-19 peut engendrer un ME/CFS. Certaines divergences significatives des marqueurs biologiques (ces indicateurs de l’état physiologique d’un patient, tels que les protéines de l’inflammation) prélevés chez les patients atteints de l’un ou l’autre des syndromes laissent cependant supposer que leur physiopathologie diffère, appelant la communauté scientifique à compléter ces découvertes.

Étant donné l’absence de thérapie causale pour l’encéphalomyélite myalgique, le lien entre les deux syndromes est surtout intéressant pour faire avancer la recherche dans ce domaine jusqu’à présent trop délaissé. Avec l’espoir de découvrir bientôt des pistes thérapeutiques communes.

Et chez les enfants ?

Si la prévalence nettement inférieure du covid long dans la population pédiatrique semble se confirmer32 (cf notre premier article), de nouvelles études en précisent néanmoins l’impact ; face au nombre considérable d’enfants ayant contracté le virus, il convient d’y apporter autant d’intérêt que pour la population adulte.

Dr. Rao, du Children’s Hospital au Colorado, a comparé 59.893 enfants testés positifs au SARS- CoV-2 à 599.393 enfants non atteints33. Les résultats de cette grande étude de cohorte rétrospective  sont rassurants dans la mesure où le fardeau excédentaire du PACS pédiatrique sur le système de soins reste faible. La sévérité initiale de l’infection, le jeune âge et les comorbidités semblent augmenter le risque de développer un PACS. Toutefois, dans cette population, la séquelle constatée la plus fréquente était la myocardite (inflammation du muscle cardiaque) avec son cortège de symptômes problématiques (palpitations, essoufflement, douleurs thoraciques…), ce qui est loin d’être anodin et nécessitera des études au long cours.

Le suivi des petits convalescents intéresse donc de plus en plus de scientifiques. Toutes les données montrent qu’il existe une pléthore de symptômes persistants similaires à ceux qui affligent les adultes, y compris les troubles mentaux et la fatigue. La reprise d’une activité physique, qui est un élément central du développement moteur, cognitif et social chez les enfants, peut ainsi s’avérer difficile. Selon une étude34, un enfant sur cinq n’a toujours pas repris d’activité physique plusieurs mois après avoir contracté la COVID-19, et pas loin d’un enfant sur trois souffre de difficultés notables (aggravation des symptômes ; incapacité à effectuer les tâches où à y prendre plaisir) lors de la reprise.

S’agit-il là d’une conséquence des mesures de distanciation sociale (confinements répétés, fermeture des crèches et écoles) ou d’un PACS ? Les symptômes de ces enfants sont-ils liés à une dysfonction immunitaire, comme le suggère une étude pédiatrique récente35 ? Toutes ces questions demandent à être approfondies par la communauté scientifique.

Quels outils sont actuellement à disposition des patients et des chercheurs ?

Plusieurs initiatives fourniront dans les mois et années à venir d’importantes quantités de données exploitables, tout en offrant aux patients des plateformes d’écoute et de soutien leur permettant de se sentir pris en charge en dépit du manque de thérapies probantes.

L’OMS a ainsi mis en place Altea36, une plateforme dédiée au partage de données et d’expertise sur le covid long. Les informations relayées proviennent d’études scientifiques et directives internationales dont la qualité est contrôlée par le panel hautement spécialisé de l’équipe fondatrice. La plateforme concerne aussi bien patients que chercheurs ou professionnels de santé.

Aux États-Unis, le vaste projet d’études RECOVER37, financé par le NIH, a pour but l’inclusion de 17000 volontaires de tout bord. Leurs données alimentent trois méta-cohortes aux protocoles unifiés (adulte, pédiatrique, pathologique) s’attaquant aux causes, aux conséquences et à la prise en charge du covid long. Les premiers résultats sont d’ores et déjà visualisable sur le site.

La Grande-Bretagne a quant à elle lancé STIMULATE-ICP38, la plus grande étude clinique actuelle sur le covid long. Menée par l'University College de Londres et le NHS, cette étude sur deux ans s’attelle à la compréhension des symptômes et leur dynamique, afin d’en améliorer la prise en charge future.

L’association AprèsJ20 (Association Covid Long France)39, créée en 2020, s’attelle à la recherche des causes du covid long, à la formation des professionnels et à l’accompagnement des patients.

Finalement, pour nos enfants, la mise en place de réseaux dédiés tels que Long Covid Kids40 permettra peut-être d’apporter le soutien et les réponses nécessaires aux familles touchées.

Et le sujet du covid long fait également partie d'une étude scientifique au Luxembourg.

En attendant la suite.

Auteur : Diane Bertel
Éditeurs: Michèle Weber, Lucie Zeches, Jean-Paul Bertemes (FNR)
Illustration: Christine Berthel

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Bibliographie
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  2. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.15.21266377v1.full.pdf+html
  3. https://www.england.nhs.uk/2020/12/long-covid-patients-to-get-help-at-more-than-60-clinics/
  4. https://www.who.int/fr/publications-detail/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021.1
  5. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01214-4/fulltext
  6. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03553-9
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  8. https://www.nature.com/articles/s41591-022-02000-0
  9. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01840-0
  10. https://medicine.wustl.edu/news/long-covid-19-poses-risks-to-vaccinated-people-too/
  11.  https://www.nature.com/articles/s41541-022-00526-5#Abs1
  12. https://science.lu/fr/etat-des-lieux-scientifique/que-savons-nous-du-covid-long
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  33. https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fmb-2021-0285?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88- 2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org
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  35. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.07.21256539v1
  36. https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/scicom-compilation-altea
  37. https://recovercovid.org/
  38. https://www.stimulate-icp.org/
  39. https://www.apresj20.fr/
  40. https://fr.longcovidkids.org/

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