Présentation du Dr. Gérard Schockmel (en anglais)

Tous les vaccins de première génération stimulent le système immunitaire à fabriquer des anticorps contre la protéine spike du coronavirus. Le virus se sert des protéines spike présentes à sa surface pour se lier au récepteur ACE-2 des cellules hôtes. Les anticorps neutralisants dirigés contre la protéine spike inhibent la liaison au récepteur ACE-2 et empêchent le virus de pénétrer dans les cellules hôtes. Depuis l’apparition du SARS-CoV-1 et du MERS-CoV dix ans plus tard, les scientifiques savent que les anticorps neutralisants contre la protéine spike du coronavirus sont protecteurs.

Vaccins génétiques 

Ils englobent les vaccins à ARNm, à ADN et à vecteur viral. Ces vaccins contiennent des instructions génétiques qui incitent les cellules hôtes à fabriquer un antigène. L’approche génétique imite assez fidèlement une infection naturelle. Cette approche n'est pas entièrement nouvelle. Dans les vaccins vivants atténués, tels que les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rubéole, les virus affaiblis introduisent leurs instructions génétiques dans les cellules hôtes, incitant l'organisme à produire en masse des copies du virus, ce qui entraîne la fabrication d’anticorps et de lymphocytes T.

Vaccins à ARNm non-réplicatif

Ils contiennent de l'ARNm qui n’est pas en mesure de se répliquer. Les deux vaccins à ARNm de Pfizer-BioNTech et Moderna actuellement autorisés sont constitués d’ARN simple brin qui contient la séquence codante de la protéine spike du coronavirus en toute sa longueur, flanquée à chaque extrémité d’une région régulatrice. Grâce à une méthode de fabrication au laboratoire dite « transcription in vitro », l'ARN simple brin est produit sans culture cellulaire à partir de la matrice d'ADN correspondante.

Comment les vaccins à ARNm sont-ils produits ?

Nucléoside modifié

Les deux vaccins à ARNm contiennent un bloc de construction (l’uridine triphosphate) modifié pour rendre l’ARNm moins inflammatoire pour la cellule. En effet, un acide nucléique exogène (ADN ou ARN) dans le cytosol active le système immunitaire inné de la cellule. À doses répétées, cela peut entraîner une réduction de l’expression des protéines. Or, pour les vaccins à ARNm qui stimulent le système immunitaire inné, cette stimulation pourrait en fait potentialiser la réponse immunitaire au vaccin. Néanmoins, les vaccins de Pfizer-BioNTech et de Moderna utilisent tous les deux un ARNm à nucléoside modifié.

Protéine spike modifiée

Les deux vaccins à ARNm codent pour une protéine spike modifiée du coronavirus qui contient deux substitutions de proline pour stabiliser la protéine spike dans sa conformation pré-fusion (conformation de la protéine avant fusion avec la membrane cellulaire ou l’endosome) pour une meilleure antigénicité. Ceci est important pour garantir une réponse immunitaire sûre et forte.

Encapsulation

L'ARNm est encapsulé dans une nanoparticule lipidique qui protège l'ARNm suffisamment longtemps pour qu’il puisse atteindre le tissu cible, l'empêchant d’être dégradé trop rapidement dans l'organisme. Les nanoparticules lipidiques peuvent même avoir un effet adjuvant immunostimulateur. Par ailleurs, les nanoparticules lipidiques aident l’ARNm à traverser la membrane cellulaire et permettent qu’il soit capté dans des endosomes. L'ARNm est ensuite libéré dans le cytosol, où il est traduit en protéine spike. La protéine spike migre ensuite vers la surface cellulaire. 

Propriétés immunologiques 

La protéine spike exprimée sur la membrane de la cellule hôte est reconnue par le système immunitaire comme un antigène étranger. Cela entraîne la production d'anticorps et active les lymphocytes T auxiliaires CD4+. En outre, les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (cellules tueuses) sont recrutés par le CMH de classe I. Les molécules du CMH de classe I s’attachent aux peptides antigéniques et les présentent aux cellules T. Le complexe CMH-peptide est reconnu par le récepteur des cellules T et son corécepteur CD8 sur les lymphocytes T cytotoxiques. Cela entraîne l'activation des lymphocytes T cytotoxiques. Il convient de noter que seules les protéines virales produites par les cellules hôtes elles-mêmes sont exprimées par la voie de présentation antigénique impliquant les CMH de classe I. Ainsi, les vaccins génétiques, tels que les vaccins à ARN, à ADN et à vecteur viral, présentent l'avantage unique de pouvoir activer les lymphocytes T cytotoxiques CD8+, ce qui contribue probablement à leur grande efficacité.

Propriétés pharmacologiques 

Après une injection intramusculaire, les cellules au site d'injection et dans les ganglions lymphatiques régionaux absorbent les nanoparticules lipidiques, délivrant efficacement la séquence d'ARNm dans les cellules où elle servira à la production de la protéine virale. L'ARNm injecté ne pénètre pas dans le noyau cellulaire et n'interagit pas avec le génome de la cellule. Il est exprimé de façon éphémère principalement par certaines cellules immunitaires, à savoir les cellules dendritiques et les macrophages dans le sinus sous-capsulaire du ganglion lymphatique. L'ARNm du vaccin est détruit au bout de quelques jours tout au plus.

Efficacité 

Le schéma d’administration à deux doses pour les deux vaccins à ARNm stimule la réponse immunitaire et la génération de cellules mémoires. Pour les deux vaccins, les analyses intermédiaires des données de phase III, publiées respectivement dans le New England Journal of Medicine, révèlent une efficacité d'environ 95% contre les souches virales en circulation.

Innocuité

Lors de la mise au point d'un vaccin, il faut tenir compte de quelques mises en garde d’ordre général, notamment la possibilité d'une réponse immunitaire excessive ou inappropriée chez les personnes vaccinées, de même que la possibilité d’une maladie aggravée en cas d’exposition au virus.

En termes de tolérance, les deux vaccins à ARNm provoquent des effets secondaires locaux et systémiques. Parmi les effets indésirables locaux figurent la douleur, le gonflement et la rougeur au site d'injection. Parmi les effets indésirables systémiques figurent la fatigue, les maux de tête, les nausées, les douleurs articulaires et musculaires, ainsi qu’une augmentation de la température corporelle. L'anaphylaxie (réponse allergique grave) demeure rare, mais semble plus fréquente avec les vaccins à ARNm qu'avec le vaccin antigrippal. Les réactions anaphylactiques peuvent être attribuées à l'un des composants lipidiques contenus dans la nanoparticule lipidique, à savoir le polyéthylène glycol (PEG). Le PEG est une molécule que l'on trouve entre autres dans les cosmétiques et les laxatifs.

Vaccins à ARNm auto-réplicatif (amplifiant)

Ils contiennent de l'ARNm qui est en mesure de se répliquer. BioNTech, l'Imperial College London et d'autres fabricants de vaccins explorent à l'heure actuelle les vaccins à ARNm auto-réplicatif. Avec un vaccin à ARNm conventionnel, une dose plus faible va de pair avec une efficacité moindre. Les candidats-vaccins auto-réplicatifs contiennent toutefois des instructions pour que l'ARN se réplique lui-même : ils contiennent un gène de l’enzyme réplicase (RDRP, RNA-dependent RNA polymerase). Les vaccins à ARNm auto-réplicatif devraient permettre de réduire la dose. De plus, ces vaccins imitent plus fidèlement une infection naturelle, déclenchant une réponse immunitaire plus forte et de plus grande envergure. Cela pourrait permettre de mettre en place des schémas vaccinaux à dose unique.

Vaccins à ADN

L'ADN est une molécule très stable en raison de la double hélice et cette stabilité présente des avantages non négligeables en ce qui concerne le stockage et le transport des vaccins. Les vaccins à ADN doivent pénétrer dans le noyau de la cellule hôte. À partir de là, l'ARNm est créé qui quitte le noyau pour se rendre dans le cytoplasme, où il entraîne la formation d’une protéine. Par conséquent, la technologie des vaccins à ADN est confrontée à deux défis majeurs : (1) le vaccin doit traverser la membrane cellulaire et (2) l'ADN doit pénétrer dans le noyau cellulaire.

L’introduction de l'ADN du vaccin dans la cellule se fait par un dispositif d'électroporation, qui applique des impulsions électriques à la membrane cellulaire pour la rendre plus perméable. Pour l’introduction dans le noyau cellulaire, l'ADN du vaccin peut inclure l'information génétique codant des protéines qui facilitent la pénétration dans le noyau cellulaire. Sinon, le processus risque d’être inefficace. Un risque associé aux vaccins à ADN est que l'ADN du vaccin soit intégré dans le génome de la cellule.

Vaccins à vecteur viral non-réplicatif

Ils contiennent des vecteurs viraux qui ne sont pas à même de produire de nouvelles particules virales. Il y a le vaccin d’AstraZeneca (schéma vaccinal à deux doses), le vaccin de Johnson & Johnson (une seule injection, des études explorant un schéma vaccinal à deux doses étant en cours) et le vaccin russe Spoutnik V. Tous ces vaccins utilisent un virus respiratoire de la famille des adénovirus pour transporter dans les cellules hôtes les instructions génétiques permettant de fabriquer la protéine spike du coronavirus. Les adénovirus sont des virus non enveloppés qui contiennent un génome d’ADN double brin.

L'ADN de l'adénovirus du vaccin a été modifié, à la fois pour que l’adénovirus ne puisse pas se répliquer et pour qu’il contienne les instructions génétiques pour la synthèse de la protéine spike du coronavirus en toute sa longueur. Ces instructions génétiques sont insérées sous la forme d'ADN double brin. Le fragment d'ADN double brin codant la protéine spike est transcrit en ARNm dans le noyau cellulaire. L'ARNm est libéré dans le cytosol, où il est traduit en protéine spike. La protéine spike migre vers la surface de la cellule, où elle est reconnue par le système immunitaire comme un antigène étranger. Cela entraîne la production d'anticorps et active les lymphocytes T auxiliaires CD4+ et les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (cellules tueuses).

Un inconvénient potentiel des vaccins à vecteur viral de type adénovirus est le risque d’une immunité préexistante (par exemple, anticorps neutralisants) contre le vecteur viral, ce qui peut limiter leur l'efficacité. Si le système immunitaire élimine le vecteur viral avant qu'il ne puisse pénétrer dans les cellules, il y a un problème de taille. Une immunité préexistante contre le vecteur viral peut être plus fréquente dans certaines zones géographiques que dans d'autres, ce qui rend un vaccin à vecteur viral plus ou moins efficace selon les régions. Pour éviter le risque d'une immunité préexistante, le vaccin d'AstraZeneca (ChAdOx1) utilise un adénovirus qui d’habitude infecte les chimpanzés et non pas les humains. Cependant, même avec un adénovirus de chimpanzé, il pourrait y avoir une immunité croisée en cas d’immunité préexistante contre les adénovirus humains. L'immunité au vecteur viral peut également se développer après la première injection dans le cadre d'un schéma vaccinal à deux doses. C'est pourquoi le vaccin russe Spoutnik V utilise deux souches distinctes d’adénovirus: un adénovirus 26 pour la première dose et un adénovirus 5 pour la seconde dose. AstraZeneca et l'institut de recherche Gamaleya en Russie prévoient de mener une étude explorant l’administration d’une première dose de ChadOx1 et d’une seconde dose d’adénovirus 26, et inversement. Le vaccin de Johnson & Johnson utilise la souche d’adénovirus 26.

Dans les analyses intermédiaires des données de phase III publiées respectivement dans le Lancet, l'efficacité du vaccin d'AstraZeneca utilisé dans un schéma vaccinal à deux doses était d'environ 60 %*, et l'efficacité du schéma vaccinal à deux doses du vaccin Spoutnik V était de près de 91 %. Il est intéressant de noter que le vaccin d’AstraZeneca semble mieux fonctionner lorsqu’un intervalle plus long est observé entre les doses (entre quatre et douze semaines)*. Johnson & Johnson a récemment annoncé dans un communiqué de presse que, selon une analyse intermédiaire de son étude de phase III menée aux États-Unis, l'efficacité de son vaccin à base d'adénovirus 26 administré en une seule dose a été estimée à 72 %. Dans l'ensemble, l'innocuité des vaccins à vecteur viral semble actuellement comparable à celle des vaccins à ARNm.

* Une nouvelle analyse de sous-groupe des données d'essais cliniques actuellement disponibles sur le vaccin d’AstraZeneca met en avant une efficacité d'environ 80 %, à condition d’observer un intervalle de douze semaines entre la première et la deuxième dose.

Vaccins protéiques 

Ils comprennent les vaccins contenant des virus entiers inactivés (tués), tels que les vaccins antigrippaux, les vaccins à sous-unités protéiques comme ceux utilisés contre l'hépatite B, et les vaccins à pseudo-particules virales, tels le vaccin contre le papillomavirus humain.

Le laboratoire étatique chinois Sinopharm et la société privée chinoise Sinovac produisent des vaccins contenant du coronavirus inactivé (tué). L'inactivation des coronavirus est obtenue par l’application d’un produit chimique, appelé bêta-propiolactone, à la surface du virus. Les Russes sont également en train de mettre au point un vaccin à virus inactivé.

Le vaccin de la société américaine Novavax est un vaccin protéique pour lequel des données de phase III sont actuellement disponibles. Le vaccin de Novavax utilise des protéines spike du coronavirus stabilisées en conformation préfusion, assemblées en nanoparticules, également appelées pseudo-particules virales. Le vaccin est administré en deux doses et contient un adjuvant pour un effet immunostimulant accru.

Dans un communiqué de presse, Novavax a annoncé que selon une analyse intermédiaire de son étude de phase III menée au Royaume-Uni, l'efficacité de son vaccin a été estimée à 90 %.

Variants émergents (souches) du SARS-CoV-2 

On les trouve en Grande-Bretagne, au Brésil, en Afrique du Sud, au Japon et dans d'autres pays. Des études in vitro menées récemment par Pfizer-BioNTech et Moderna suggèrent que leurs vaccins à ARNm restent efficaces contre tous les variants testés du coronavirus. 

Vaccins à ARNm de Moderna

L'étude menée par Moderna et le NIH présente les résultats sur la neutralisation in vitro de sérums de personnes ayant reçu le vaccin de Moderna (prépublication). Les résultats montrent que la vaccination a produit des titres d’anticorps neutralisants contre tous les principaux virus émergents, y compris les variants B.1.1.7 et B.1.351, identifiés pour la première fois au Royaume-Uni et en Afrique du Sud, respectivement. Cependant, le variant sud-africain représente un défi majeur, car il porte dix mutations au niveau de la protéine spike, trois mutations étant situées au niveau du domaine de fixation du récepteur, dont une mutation majeure à la position 484 permettant d'échapper aux anticorps. Ainsi, on a observé une réduction par six des titres d'anticorps neutralisants contre le variant sud-africain par rapport aux autres variants. Le variant sud-africain a toutefois été entièrement neutralisé (« effet d’amortissement »), bien qu'à des dilutions de sérum plus faibles (1/300 contre 1/1852 pour les autres souches virales).

Malgré cette réduction, les titres d’anticorps neutralisants restent au-dessus des niveaux attendus pour procurer une protection. Les vaccins à ARNm existants devraient continuer à prévenir des formes graves de la maladie, mais ils pourraient s’avérer moins efficaces pour prévenir les formes plus légères et la transmission du virus.

Toutefois, les titres d’anticorps neutralisants plus faibles observés dans ces études peuvent suggérer un risque de déclin plus précoce de l'immunité aux nouvelles souches sud-africaines. Pour parer à ce risque, un troisième rappel peut être envisagé au-delà du schéma vaccinal primaire à deux doses afin d'augmenter encore les titres d’anticorps neutralisants contre les souches émergentes. La troisième dose peut être identique au vaccin initial ou être adaptée au variant sud-africain. Moderna prévoit de mettre à l’essai son candidat-vaccin contre le variant sud-africain dans des études précliniques et une étude de phase I aux États-Unis. Étant donné que l'étude sera menée aux États-Unis, les chercheurs examineront vraisemblablement des données in vitro provenant d'études sur la neutralisation.

Vaccin à ARNm de BioNTech-Pfizer

Entre-temps, Pfizer-BioNTech a publié sur le serveur de prépublication bioRxiv les résultats d'une étude in vitro dans le cadre de laquelle un test de neutralisation des variants britannique et sud-africain a été effectué sur le sérum de vingt personnes vaccinées. Les chercheurs ont noté que pour un tiers des échantillons de sérum, les titres d’anticorps neutralisants étaient deux fois moins élevés avec le variant sud-africain qu'avec le virus sauvage. Cela correspond à une légère réduction des titres d’anticorps neutralisants pour le variant sud-africain.

Voilà pour les études in vitro, mais qu'en est-il des données réelles ?

Lors d'essais vaccinaux à petite échelle menés en Afrique du Sud, la société américaine Novavax, avec son vaccin protéique, et la société américaine Johnson & Johnson, avec son vaccin à vecteur viral basé sur l'adénovirus 26, ont fourni des données réelles sur l’efficacité de leurs vaccins contre le nouveau variant sud-africain. Dans un communiqué de presse, Novavax a fait état d'une efficacité de 49 % pour son candidat-vaccin en Afrique du Sud, la plupart des échecs vaccinaux étant attribués au variant sud-africain, contre une efficacité de 90 % dans son étude au Royaume-Uni (49 % contre 90 %). Johnson & Johnson, pour sa part, a annoncé dans un communiqué de presse que son candidat-vaccin Ad26 administré en une seule dose était efficace à 57 % en Afrique du Sud, contre 72 % aux États-Unis (57 % contre 72 %).

Heureusement, les vaccins génétiques, c'est-à-dire les vaccins à ARN, à ADN et à vecteur viral, sont « relativement simples à adapter à un nouveau variant ». Pfizer-BioNTech et Moderna ont tous deux annoncé qu'il leur fallait environ six semaines pour mettre au point un vaccin modifié. Ce délai ne tient toutefois pas compte du temps nécessaire à la conduite d’essais d'innocuité (études précliniques, phase I) et à l'approbation du vaccin modifié par les autorités sanitaires.

Voici les liens vers le webinar du Dr. Schockmel, qui a été organisé par le Laboratoire national de santé le 4 février 2021 dans le cadre de sa série de séminaires LuxMicroHub. La première vidéo est la présentation du Dr. Schockmel (en anglais), la deuxième la séance Q&A.

Plus d'infos du Dr. Gérard Schockmel également dans ce podcast sur RTL Radio.

Auteur du texte : Dr. Gérard Schockmel
Éditeur : Michèle Weber (FNR)
Vidéo du webinaire : LNS

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